หลังจากพระองค์ดำหรือพระนเรศหนีกลับพระพิษณุโลกสองแควได้แล้วนั้น หลายปีผ่านไป พระองค์ได้เจริญชันษาขึ้น (วันชนะ สวัสดี) และกลายเป็นอุปราชผู้รั้งเมืองพระพิษณุโลกสองแควแทน สมเด็จพระมหาธรรมราชา (ฉัตรชัย เปล่งพานิช) พระราชบิดาที่ไปครองราชธานีกรุงศรีอยุธยา พระนเรศวรทรงฝึกปรนการต่อสู้ทุกวัน โดยมีแทล้วทหารกล้ามากมายอยู่รอบพระองค์ ทั้ง ออกพระราชมนู (นพชัย ชัยนาม) หรือ ไอ้บุญทิ้ง พระสหายของพระนเรศวรมาตั้งแต่ครั้งยังประทับอยู่หงสาวดี และได้มี ออกพระศรีถมอรัตน์ (คมกริช อินทรสุวรรณ) และ ออกพระชัยบุรี (ปราบต์ปฎล สุวรรณบาง) เจ้าเมืองชัยบุรี มาสวามิภักดิ์ขออยู่ด้วย รวมทั้ง พระเอกาทศรถ (วินธัย สุวารี) หรือ องค์ขาว พระอนุชา และ มณีจันทร์ (ทักษอร ภักดิ์สุขเจริญ) ต่างก็เจริญวัยขึ้นเช่นกัน

ในปีพุทธศักราช 2124 พระเจ้าบุเรงนอง (สมภพ เบญจาธิกุล) เสด็จสวรรคต โดยก่อนที่จะสวรรคตพระองค์ได้กระซิบบอกแก่ พระมหาเถรคันฉ่อง (สรพงษ์ ชาตรี) นำความไปบอกยังพระนเรศวรให้ยกทัพมาเอาเมืองหงสาวดี เพราะทรงทราบดีว่าทั้งพระมหาอุปราชานันทบุเรง (จักรกฤษณ์ อำมะรัตน์) และมังสามเกียด (นภัสกร มิตรเอม) ไม่สามารถที่จะรักษาสถานะของความเป็นอาณาจักรตองอูเอาไว้ได้ ต่อมา มหาอุปราชานันทบุเรง ขึ้นครองราชย์เป็น พระเจ้านันทบุเรง สืบต่อ หงสาวดีได้มีพระราชสาสน์ส่งไปยังพระพิษณุโลกสองแควให้ส่งตัวแทนมาร่วมพระราชพิธีถวายเพลิงพระศพที่หงสาวดี พระนเรศวรได้เสนอตัวพระองค์เองแม้จะทรงรู้ว่า จะเป็นการคืนกลับไปอยู่ยังมือศัตรูอีกครั้ง แต่เพราะพระเจ้าบุเรงนองมีบุญคุณต่อพระนเรศวรเฉกเช่นพระราชบิดาแท้ ๆ อีกองค์หนึ่ง พระนเรศวรจึงจำเป็นต้องเสด็จเดินทางไป เมื่อไปถึง พระมหาอุปราชามังสามเกียด (นภัสกร มิตรเอม) พระโอรสของพระเจ้านันทบุเรงที่รังเกียจพระนเรศวรมาตั้งแต่ยังทรงพระเยาว์ และ มางจางปะโร (ชลัฏ ณ สงขลา) พระสหายคนสนิท ต่างเพ็ดทูลให้พระนเรศวรต้องพบกับอันตรายซึ่งจะนำมาซึ่งพระชนม์ชีพ โดยที่งานพระบรมศพครั้งนี้ เมืองคังซึ่งเป็นประเทศราชหงสาวดีมิได้ส่งตัวแทนมา พระเจ้านันทบุเรงจึงมีพระบรมราชโองการให้อุปราชของ 3 เมือง คือ พระนเรศวร, นัดจินหน่อง (จงเจต วัชรานันท์) อุปราชเมืองตองอู และพระมหาอุปราชามังสามเกียด ยกทัพไปปราบเมืองคัง โดยแข่งขันกัน

เมื่อไปถึง เมืองคังเป็นเมืองที่อยู่บนภูเขาสูง ยากที่จะโจมตี กองทัพหงสาวดีของพระมหาอุปราชามังสามเกียดแม้จะยกพลบุกเข้าโจมตีซึ่ง ๆ หน้าก็ไม่สำเร็จ เพราะถูกต่อต้านอย่างหนักจาก เล่อขิ่น (อินทิรา เจริญปุระ) ธิดาของเจ้าฟ้าเมืองคัง (ชุมพร เทพพิทักษ์) ที่ใช้ทั้งธนูและก้อนหินทุ่มลงมา วันต่อมา ทัพตองอูของนัดจินหน่องเข้าโจมตีบ้าง โดยใช้แผ่นไม้เป็นโล่กั้นแต่ก็ไม่สำเร็จเพราะถูกจู่โจมด้วยไฟ ขณะที่ทัพตองอูกำลังโจมตีอยู่นั้น ข้างพระนเรศวรได้สำรวจสภาพรอบเมืองคัง พบว่าหลังเมืองมีแหล่งน้ำที่ชาวเมืองลงมาตักใช้และเป็นทางขึ้นไปยังเมืองคังได้ จึงทรงจัดทัพแบ่งเป็น 2 ทาง ทางแรกแสร้งให้พระเอกาทศรถจู่โจมหน้าด้านเหมือนเช่น 2 เมืองก่อนหน้านั้น ส่วนพระองค์จะจู่โจมที่ด้านหลัง ผลปรากฏว่า พระนเรศวรสามารถตีเมืองคังได้สำเร็จ และได้จับตัวเล่อขิ่นและเจ้าฟ้าเมืองคังกลับไปรับโทษยังหงสาวดีได้สำเร็จ ระหว่างเดินทางออกราชมนูได้แสดงความรักต่อเลิ่นขิ่นหลายต่อหลายครั้ง

การที่พระนเรศวรกระทำการสำเร็จดังนั้น สร้างความแค้นเคืองให้พระมหาอุปราชามังสามเกียดยิ่งนักเพราะถือว่าถูกลบหลู่พระเกียรติ ขณะที่นัดจินหน่องมองพระนเรศวรอย่างไม่ดูแคลนเพราะถือว่าในอนาคตพระนเรศวรอาจเป็นได้ทั้งมิตรและศัตรูคนสำคัญ เมื่อถึงหงสาวดี พระเจ้านันทบุเรงมีคำสั่งให้เผาทั้งเป็นเจ้าฟ้าเมืองคัง แต่พระนเรศวรได้ทูลขอชีวิตไว้ พระเจ้านันทบุเรงจึงให้ปล่อยตัวกลับไป ขณะเสด็จกลับพระพิษณุโลกสองแคว ขณะที่พระเจ้านันทบุเรงเสด็จออกไปทำสงครามยังเมืองอังวะ พระมหาอุปราชามังสามเกียด เป็นผู้รั้งพระนครได้ทำอุบายร้ายต่อพระนเรศวรขณะเสด็จถึงเมืองแครง แต่ว่า พระยาเกียรติ (ประดิษฐ์ ภักดีวงษ์) และ พระยาราม (ศักราช ฤกษ์ธำรงค์) ทหารมอญที่ถูกส่งมาลอบปลงพระชนม์พระนเรศวรได้สำนึกในบุญคุณครั้งอดีตที่พระนเรศวรเคยมีต่อตนจึงได้สารภาพความจริงโดยนำความบอกผ่านมายัง พระมหาเถรคันฉ่อง (สรพงษ์ ชาตรี) ที่เมื่อพระเจ้าบุเรงนองสวรรคตแล้วได้อกมาจำพรรษายังนอกเมือง พระมหาเถรคันฉ่องได้นำความมาบอกแก่พระนเรศวร พระนเรศวรได้กระทำพิธีหลั่งน้ำทักษิโณทกประกาศไม่ขึ้นต่อหงสาวดี เป็นการแสดงว่านับแต่นี้ต่อไป พระพิษณุโลกสองแควและอยุธยาจะไม่ขึ้นตรงต่อหงสาวดีอีกแล้ว

ขณะที่เล่อขิ่นได้เดินทางกลับเมืองคังได้คิดถึงออกราชมนูและพระนเรศวร เจ้าฟ้าเมืองคังล่วงรู้ความในใจของธิดา จึงได้อนุญาตให้เล่อขิ่นออกติดตามไปกับกองทัพของพระนเรศวร โดยมี หมอกมู (อภิรดี ภวภูตานนท์) องครักษ์หญิงติดตามไปด้วย ขณะที่เล่อขิ่นและหมอกมูกำลังเดินทางในป่า มือสังหารชาวนาคาได้ลงมือลอบสังหาร รวมทั้งลอบปลงพระชนม์พระนเรศวรถึงที่พำนักด้วย โดยพระมหาอุปราชามังสามเกียดเป็นผู้ส่งไป ทำให้พระนเรศวรต้องเริ่งเดินทางให้เร็วขึ้นเพื่อให้พ้นเขตแดนหงสาวดี ทาง สุระกรรมา (โสธรณ์ รุ่งเรือง) แม่ทัพอาวุโสแห่งหงสาวดีได้เตือนพระมหาอุปราชามังสามเกียดว่าอย่าได้ประมาทพระนเรศวร แต่มหาอุปราชามังสามเกียดเถียงว่า ยุทธพิชัยสงครามแบบสามก๊กนั้นตนก็รู้

กองทัพของหงสาวดีไล่ตามพระนเรศวรกระชั้นชิดยิ่งขึ้น หมอกมูเพื่อปกป้องเล่อขิ่นได้รับบาดเจ็บ แม้ ขุนรัตนแพทย์ (โกวิท วัฒนกุล) รักษาให้แล้วแต่ก็ไม่หายเจ็บได้ในทันที นางจึงฆ่าตัวตายเพื่อไม่ให้เป็นภาระ ขณะที่เล่อขิ่นอยู่ข้างหลัง ออกราชมนูได้ย้อนกลับมาเพื่อช่วย ขณะที่ทุกคนกำลังข้ามแม่น้ำสะโตง พระนเรศวรและมณีจันทร์ได้ย้อนกลับไปช่วยออกราชมนูและสามารถข้ามแม่น้ำได้สำเร็จ อีกทั้งพระองค์ยังใช้พระแสงปืนต้น กระบอกที่พระองค์เคยทอดพระเนตรเห็นในวัยเยาว์ ซึ่งบัดนี้พระมหาเถรคันฉ่องได้อนุญาตให้พระองค์ใช้แล้ว เพราะพระบารมีถึงที่พระเจ้าจักรพรรดิแล้ว ยิงสุระกรรมาตกจากคอช้างถึงแก่ความตายได้อีกด้วย